Ο Μέσι έκανε ντεμπούτο στην εθνική Αργεντινής το 2005 με αντίπαλο την Ουγγαρία ως αλλαγή στο δεύτερο ημίχρονο. Μετά από δύο λεπτά δέχτηκε κόκκινη κάρτα για σκληρό μαρκάρισμα.

Το πρώτο γκολ με την Αργεντινή το έβαλε το 2006 σε φιλικό ματς με την εθνική Κροατίας. Σε 97 εμφανίσεις έχει βάλει 45 γκολ. Στο Μουντιάλ της Βραζιλίας χάρις σε δικά του γκολ η Αργεντινή έφθασε μέχρι τον τελικό της διοργάνωσης.

Το 2009 σε 9 συμμετοχές είχε 12 γκολ(!) στην πιο παραγωγική χρονιά του στην εθνική. Δείτε βίντεο με όλα τα γκολ του Μέσι.